Birinapant för behandling av solida tumörer och äggstockscancer

Inledning

Birinapant är ett bivalent peptidmimetikum till SMAC-proteinet (Secondary Mitochondrial Activator of Caspase) och benämns därför SMAC-mimetisk substans. Hittills har birinapant administrerats till cirka 450 patienter i 9 studier. Huvuddelen av dessa studier var inom onkologi (en inom HBV) och rekryterade främst patienter med refraktära solida tumörer och hematologiska maligniteter (huvudsakligen äggstockscancer, tjock- och ändtarmscancer, akut myeloisk leukemi och myelodysplastiskt syndrom (MDS)). Birinapant har generellt visat acceptabel säkerhet och tolerabilitet för att kunna utvecklas vidare för indikationer inom onkologi. Planering pågår inför en klinisk studie där birinapant administreras i kombination med Keytruda™ för behandling av solida tumörer samt en prövarinitierad studie vid UCLA avseende höggradig serös ovarialcancer (HGSC) i kombination med platinabaserad cytostatikabehandling.

Mekanism/verkningssätt

Birinapant är ett målinriktat cancerläkemedel i klassen småmolekylära peptidmimetiska IAP-antagonister (SMAC-mimetika). SMAC-mimetika är antagonister som hindrar aktiviteten hos en grupp proteiner som benämns hämmare av apoptosprotein (IAP). Birinapant är en särskilt potent antagonist av två medlemmar av IAP-familjen, cIAP-1 och cIAP-2. cIAP-1 och -2 är ubiquitinligaser vars uttryck kan skydda celler från apoptos (celldöd) och ge överlevnadsfördelar åt TNF-α och relaterade ligander. När birinapant binder till cIAP-1 eller -2 får det proteinet att ubiquitineras vilket leder till nedbrytning av proteinet. Därigenom reducerar birinapant nivåerna av cIAP-1 och cIAP-2 vilket aktiverar den cellsignalering som i närvaro av TNF-α driver på tumörcellens apoptos. Birinapant har visat sig kunna åstadkomma varaktig och betydande reduktion av cIAP1-nivåer i perifera mononukleära blodceller (PBMC) samt i tumörvävnad vid doser om >11 mg/m2.

Kombinationsstudie med Keytruda för behandling av solida tumörer

Sjukdomsområde

KeytrudaTM är en PD-1 antagonist och en viktig produkt inom immunterapi, den nya behandlingsform som revolutionerar cancervården. De totala årliga intäkterna från försäljning av PD-1 antagonister uppgår till USD 3.2 miljarder (1). Nya behandlingar i sen utvecklingsfas väntas komma ut på den växande marknaden. KeytrudaTM har godkänts för behandling av melanom, icke-småcellig lungcancer (NSCLC) samt huvud- och halscancer (HNSCC). Även om somliga patienter reagerar mycket positivt på behandling med en PD-1 antagonist finns det många som inte når lika goda resultat. Ett huvudspår inom cancerforskningen är att identifiera immunterapeutiska kombinationsbehandlingar som kan hjälpa en större andel patienter.

Översiktligt om studier

Ett sätt som immunceller angriper cancer är genom att frigöra TNF inuti tumören. Birinapant reducerar nivåerna av cIAP och förstärker därigenom den apoptosfrämjande effekten hos TNF-α samtidigt som överlevnadseffekten minskar. Birinapant har även visat sig ha en direkt effekt på co-stimuleringen av T-celler vilket förstärker immunsystemets antitumörrespons. Birinapant i kombination med en PD-1 antagonist som pembrolizumab (KeytrudaTM), som får immunsystemet att “släppa på bromsen”, tros därför kunna resultera i förstärkt antitumörrespons. Ett antal vetenskapliga artiklar har publicerats där kombinationer av SMAC-mimetika och andra immunterapier beskrivs och som stödjer denna hypotes, där en kombination ger bättre resultat än vardera substansen ensam. En nyligen publicerad artikel redovisar prekliniska data från en glioblastommodell där birinapant i kombination med en PD-1 antagonist uppvisat högre antitumöreffekt än behandling med respektive substans var för sig.

Medivir avser att påbörja en kombinationsstudie med KeytrudaTM i samarbete med Merck under 2017. Denna kliniska studie kommer inledningsvis att försöka identifiera korrekta doser av birinapant i kombination med KeytrudaTM för behandling av patienter med solida tumörer. Därefter kommer kombinationsbehandlingen att utvärderas avseende förbättrad effekt vid behandling av patienter med en av fyra olika cancersjukdomar.

Birinapant för behandling av höggradig serös cancer

Sjukdomsområde

Höggradig serös ovarialcancer (HGSC) är en grupp cancersjukdomar som tros ha sitt ursprung i celler i äggledaren och som kan manifestera sig som äggstockscancer, endometriecancer, cancer i äggledaren eller cancer i bukhinnan. HGSC utgör cirka 70 procent av samtliga fall av äggstockscancer och cirka 90 procent av alla fall av långt framskriden (fas III/IV) äggstockscancer. Standardbehandlingen består av platinaläkemedel men de flesta patienter återinsjuknar inom 6 – 18 månader. För patienter som återinsjuknar finns det för närvarande få tillgängliga behandlingsalternativ och cytostatika utgör standardbehandling även för platinaresistent cancer. Marknaden för behandling av äggstockscancer bedöms idag vara värd USD 840 miljoner(2) och tros växa till > USD 1 500 miljoner till 2024. Försäljningen inom segmenten sekundär behandling av platinaresistent cancer och refraktära behandlingsbara tumörer uppgick 2014 till cirka USD 75 miljoner och väntas växa till cirka USD 210 miljoner till 2024(2).

Översiktligt om studier

Vissa tumörer har höga nivåer av cIAP-uttryck och cIAP-aktivitet vilka kan vara viktiga faktorer för tumörens fortlevnad. Forskare vid UCLA(3) har identifierat att en undergrupp tumörceller, som är platinaresistenta och CA125 negativa, initierar tumörväxt i HGSC-patienter. Det förefaller dessutom som om cIAP-uttryck – birinapants molekylära mål – korrelerar med känsligheten för birinapant. Bland cirka 50 procent av HGSC-patienterna är dessa stamcellsliknande celler särskilt känsliga för en kombination av platinaläkemedel och birinapant. Forskarlaget vid UCLA har utvecklat en metod som möjliggör selektering av patienter som kan nå positiva resultat med denna kombinationsbehandling. Medivir avser att stödja en prövarinitierad fas I/II-studie vid UCLA. Denna kommer att utvärdera kombinationsbehandling med birinapant och platinabaserade cytostatika hos patienter som nyligen diagnostiserats med eller återinsjuknat i HGSC i syfte att finna stöd för känslighet för birinapant. Medivir kommer att tillhandahålla birinapant och har fulla rättigheter till data från studien.

Fakta

  • cIAP1 och cIAP2 är ubiquitin E3-ligaser vars mål är substratproteiner som bryts ned av proteasom. Medivirs arbete med inriktning på ubiquitin-proteasom-systemet utgörs av komplementära delar som omfattar birinapant och hämning av deubiquitinaser (DUB).

 

(1) Källa: Merck och Bristol Myers Squibb, finansiella rapporter
(2) Källa: Decision Resources
(3) DM Janen et al, Nature Commun. (2015) 6:7956

Sidan uppdaterad senast 10 maj 2017